El diagnóstico depende de la información sobre las primeras etapas del crecimiento de la niña y del desarrollo y evaluación continua de la historia clínica y del estado físico y neurológico de la niña.
Ya se dispone de pruebas de laboratorio para confirmar el diagnóstico clínico.
El desarrollo es normal hasta unos seis a dieciocho meses de edad.
La niña con síndrome de Rett se sienta y come con las manos a la edad normal, algunas niñas empiezan a utilizar palabras y combinaciones de palabras sencillas.
Muchas niñas empiezan a andar solas dentro de la etapa normal de edad, mientras que otras muestran un claro retraso o incapacidad para andar solas.
Sigue un periodo de estancamiento o regresión, durante el que la niña pierde el uso de las capacidades manuales sustituyéndolo por movimientos repetitivos de las manos que llegan a ser constantes (estereotipias).
El desarrollo intelectual se retrasa severamente y muchas niñas son erróneamente diagnosticadas como autistas o paralíticas cerebrales.
El comportamiento autista disminuye con la edad, para hacerse una niña afectuosa con mirada y rostro expresivo.
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